Comprendere i vaccini mRNA contro il Covid-19: stiamo giocando a dadi sperando che esca il 6?

di Stefano Pezzola

Oggi analizziamo uno studio pubblicato il 17 settembre 2022 su PubMed dal titolo “Comprendere la farmacologia dei vaccini mRNA COVID-19” e redatto dal prof. Marco Cosentino.
Al seguente link puoi scaricare lo studio in formato pdf (International Journal of Molecular Sciences).
I vaccini a mRNA contro la malattia da coronavirus-19 (COVID-19) sono i pilastri delle campagne di vaccinazione di massa nella maggior parte dei paesi occidentali.
Tuttavia, le condizioni di emergenza in cui si è verificato il loro sviluppo hanno reso impossibile caratterizzare pienamente i loro effetti e meccanismi d’azione.
Nello studio vengono riassunte le prove disponibili che indicano che i vaccini a mRNA Covid-19 riflettono non contengono antigeni ma un mRNA proteico SARS-CoV-2 S attivo, che rappresenta allo stesso tempo un principio attivo e un profarmaco, che dopo la traduzione intracellulare si traduce nella produzione endogena della proteina SARS-CoV-2 S.
Sia l’mRNA della proteina SARS-CoV-2 S derivata dal vaccino che la proteina S risultante presentano una farmacologia complessa e subiscono una disposizione sistemica.
Definire i vaccini mRNA COVID-19 come farmaci ha implicazioni dirette per la loro valutazione della sicurezza farmacodinamica, farmacocinetica, clinica e post-marketing. Solo un’accurata caratterizzazione dei vaccini a mRNA COVID-19 come farmaci garantirà un uso sicuro, razionale e individualizzato di questi prodotti.
Nella maggior parte dei paesi occidentali, le campagne di vaccinazione di massa contro la malattia da Coronavirus-19 (COVID-19), in corso dalla fine del 2020, si basano su due vaccini a mRNA contro SARS-CoV-2 (BioNTech-Pfizer BNT162b2 e Moderna mRNA-1273).
Entrambi i prodotti contengono mRNA che codificano per la proteina SARS-CoV-2 spike (S), che è essenziale nel legame del virus alle cellule ospiti che esprimono il suo recettore enzima di conversione dell’angiotensina 2 (ACE2).
Questi prodotti sono stati presentati fin dall’inizio come intrinsecamente sicuri, poiché si riteneva che, come i vaccini convenzionali, dopo l’iniezione intramuscolare, la maggior parte della dose sarebbe rimasta nel muscolo e il resto sarebbe drenato attraverso il sistema linfatico, venendo infine catturato dalle cellule presentanti l’antigene e dalle cellule B e sottoposto a completa eliminazione in poche decine di ore al massimo.
Su questa base, il pubblico è stato esplicitamente rassicurato da blog influenti e da pagine web istituzionali accademiche che questi prodotti non dovevano mostrare alcuna disposizione sistemica rilevante e che la proteina S risultante sarebbe rimasta attaccata alla superficie delle cellule e non sarebbe stata rilasciata nel flusso sanguigno e nei tessuti per incontrare i recettori ACE2 ed eventualmente indurre danni agli organi.
Passo dopo passo, tuttavia, è diventato chiaro che non era così.

Una revisione completa della letteratura ha recentemente discusso il ruolo della proteina S indotta dal vaccino COVID-19-mRNA negli effetti avversi dopo la vaccinazione ed è stato dimostrato che la produzione di proteina S indotta dai vaccini mRNA COVID-19 può essere paragonata alla produzione stimata durante l’infezione da SARS-CoV-2.
Il presente documento di opinione identifica, sviluppa e discute le implicazioni del ruolo della proteina S negli effetti avversi successivi alla vaccinazione e indica gli approcci farmacologici più appropriati per una migliore caratterizzazione di questi vaccini, con l’obiettivo di fornire indicazioni verso il loro uso razionale e individualizzato.
In effetti, sulla base di queste premesse, una spiegazione importante degli effetti avversi a seguito della vaccinazione Covid-19 potrebbe essere che i vaccini a mRNA inducono in individui selezionati un’eccessiva produzione di proteina S, per troppo tempo e/o in tessuti e organi inappropriati, e questo evento è attualmente imprevedibile, poiché la biodistribuzione sistemica e la disposizione del vaccino mRNA Covid-19 non sono finora mai state considerate un problema, e di conseguenza non è mai stato studiato come avrebbe effettivamente meritato.

Sorprendentemente, l’inadeguata comprensione di come indirizzare organi e cellule specifici per l’espressione proteica è ben riconosciuta come uno dei principali limiti della terapia genica dell’mRNA; tuttavia, per i vaccini a mRNA, è stato finora ignorato.
Invito gli attenti lettori a leggere tutto il documento scritto in modo molto chiaro.
Mi limito a riportare parte delle conclusione dello studio.

Poiché la traduzione dell’mRNA avviene potenzialmente e, soprattutto, in modo imprevedibile in qualsiasi tessuto e organo, e si può facilmente ipotizzare che la produzione inappropriata in tessuti vulnerabili possa rappresentare un importante fattore di rischio per il danno tissutale locale, portando a miocardite, neuropatie centrali e periferiche, vasculopatie, miopatie, endocrinopatie e altre malattie, a seconda della posizione e della quantità di espressione della proteina S (o della distribuzione locale dalla circolazione generale).
Inoltre, è noto che i tessuti distinti differiscono ampiamente nell’efficienza della sintesi proteica, ma nessuno finora ha valutato se e in che misura ciò potrebbe essere rilevante per l’efficacia e la sicurezza dei vaccini a mRNA.
Ad esempio, sono state sviluppate tecniche di etichettatura metabolica per misurare il tasso di flusso della sintesi proteica nel muscolo umano per condizioni di massa e funzione muscolare alterate, e potrebbe essere interessante sviluppare approcci simili per prevedere la produzione prevista di proteina S dopo la vaccinazione Covid-19.
La conoscenza della predisposizione della proteina S indotta dal vaccino potrebbe anche essere di grande aiuto nella definizione del miglior regime di vaccinazione individuale, in termini di dose e di intervallo di tempo tra le dosi.
Recentemente abbiamo stimato una probabile clearance della proteina S (CL) sulla base di dati sperimentali di altri peptidi; tuttavia, sarebbe facile misurare direttamente la proteina S CL nell’uomo mediante approcci semplici e convenzionali già stabiliti per altri farmaci. Una conoscenza dettagliata della biodistribuzione e della disposizione della proteina S indotta dal vaccino consentirebbe l’integrazione della sua farmacocinetica e farmacodinamica, consentendo così la descrizione del decorso temporale dei suoi effetti nei singoli soggetti, portando, ad esempio, all’individualizzazione della dose e della somministrazione, nonché all’identificazione tempestiva dei soggetti a rischio di effetti avversi maggiori.
La farmacogenetica di meccanismi e bersagli sensibili come il macchinario ribosomiale coinvolto nella traduzione dell’RNA alla proteina S, così come i polimorfismi del recettore ACE2, dovrebbero essere incorporati nel modello.
Sfortunatamente, al momento non abbiamo quasi nessuna delle informazioni necessarie per affrontare e gestire tutti questi aspetti e per utilizzare i vaccini mRNA COVID-19 in modo consapevole, mirato e razionale.
Il presente documento è stato redatto con l’obiettivo di fornire indicazioni per dare priorità agli studi su questi prodotti, valutandone il profilo farmaco-tossicologico, la loro disposizione, la farmacologia clinica e la sicurezza, utilizzando approcci appropriati sviluppati per i farmaci farmaceutici.
Abbiamo discusso la farmacologia e il profilo funzionale dell’mRNA della proteina SARS-CoV-2 S inclusa nei vaccini e della proteina S derivata dal vaccino; tuttavia, siamo ben consapevoli che la valutazione farmacologica e clinica di questi farmaci deve tenere conto anche della loro preparazione farmaceutica, che si basa sull’incapsulamento dell’mRNA in nanoparticelle lipidiche (LNP) di nuova concezione. I LNP probabilmente contribuiscono alla reattogenicità e all’immunogenicità di questi prodotti e il loro potenziale proinfiammatorio è motivo di preoccupazione.
Inoltre, gli LNP sono cruciali per la stabilità dell’mRNA, ed è notevole che la struttura dell’mRNA incapsulata in LNP rimanga in gran parte da stabilire.
Se e in che misura tali incertezze abbiano un impatto sulla stabilità dell’mRNA e sulla qualità farmaceutica complessiva di questi prodotti è un’altra questione che deve essere affrontata al fine di migliorarne l’uso.